DISTÚRBIOS DO CÁLCIO

 

Autores: Daniel Kanaan Faria*, Simone Yae Abe**, Carolina Aguiar Moreira*** 

 

* Médico Patologista Clínico especialista pela Sociedade Brasileira de Patologia clínica/Medicina Laboratorial; Residencia Médica no Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (HC-FMUSP); Assessoria Médica do Laboratório Médico Santa Luzia/Grupo Dasa 

 

** Residente do Serviço de Endocrinologia e Metabologia do Hospital de Clínicas da Universidade Federal do Paraná (SEMPR), Curitiba- Paraná. 

 

***Professora do Departamento de Clínica Médica da Universidade Federal do Paraná; Médica do Serviço de Endocrinologia e Metabologia do Hospital de Clínicas da Universidade Federal do Paraná (SEMPR); Coordenadora do Centro de Pesquisa Acadêmica do Instituto Pró- Renal, Curitiba- Paraná.

 

I. INTRODUÇÃO 

O cálcio é um mineral com funções importantes em vários processos biológicos como a divisão celular, adesividade, integridade de membrana plasmática, contração muscular, excitabilidade neural, entre outras.  Isto faz com que o nível sérico do cálcio, a calcemia, seja controlado por hormônios específicos como o paratormônio (PTH) e a vitamina D (forma ativa, 1,25(OH)2vitamina D), denominados de hormônios calciotrópicos:  a maior parte do cálcio encontra-se no esqueleto e uma pequena parte circula livre ou ligada a proteínas, como a albumina. O controle da calcemia necessita ser bem estrito para garantir o funcionamento adequado de todas as funções do cálcio no organismo. Neste sentido, ambos os hormônios calciotrópicos, em situação fisiológica, agem aumentando a calcemia e, portanto, são estimulados em vigência da redução dos níveis séricos de cálcio. Por sua vez, a normalização da calcemia induz a inibição da produção e liberação do PTH, em um processo de retroalimentação negativa 1 

 

 

II.DISTÚRBIOS DO CÁLCIO 

 

 

IIA- HIPERCALCEMIA 

 

A hipercalcemia pode ser classificada como leve (10,5 – 11,9mg/dL de cálcio  total), moderada (12 – 13,9mg/dL) e grave (acima de 14mg/dL)1.  

 

Sinais e sintomas 

 

As manifestações clínicas da hipercalcemia dependem do grau, da variação de elevação da concentração sérica de cálcio, das comorbidades e da idade do paciente. Além disso, há variação individual na manifestação dos sintomas2. Pacientes com concentrações séricas de cálcio discretamente elevadas (<12 mg/dL [3 mmol/L]) geralmente são assintomáticos, principalmente se a elevação do cálcio sérico for crônica. A medida que a hipercalcemia se agrava, o paciente se apresenta mais sintomático e com sinais/sintomas mais graves (Tabela 1). No departamento de emergência, o paciente com hipercalcemia grave pode se apresentar com letargia, estupor e até coma, além de arritmias cardíacas, injúria renal aguda e pancreatite1. 

 

Paciente com cálcio cronicamente elevado são mais propensos a se apresentarem de forma mais branda do que aqueles com início mais súbito. Pacientes com hipercalcemia da malignidade são, em geral, sintomáticos, dado ao início relativamente abrupto dessa condição3. Por outro lado, pacientes com hiperparatireoidismo primário podem se apresentar com complicações crônicas da hipercalcemia, como nefrolitíase, nefrocalcinose, dor abdominal por úlcera péptica, pancreatite, dor óssea pela formação de tumores marrons, hipertensão e calcificação vascular1.  

 

 

Etiologias  

 

Aproximadamente 90% dos indivíduos com hipercalcemia apresentam hiperparatireoidismo primário ou malignidade2. Portanto, é mandatório pesquisar essas duas causas.  A hipercalcemia no hiperparatireoidismo primário ocorre devido à ativação dos osteoclastos mediada pelo PTH, levando ao aumento da reabsorção óssea e à absorção intestinal elevada de cálcio e a principal etiologia é o adenoma de paratireoide. Hipercalcemia da malignidade é relativamente comum entre pacientes oncológicos. 

 

A etiologia da hipercalcemia pode ser dividida em doenças endocrinológicas com aumento de PTH (hiperparatireoidismo primário, hipercalcemia hipocalciúrica familar, hiperparatireoidismo terciário,  neoplasia endócrina múltipla tipo 1, 2A), doenças endócrinas com supressão de PTH (tireotoxicose, insuficiência adrenal aguda, feocromocitona, vipomas), hipercalcemia associada à malignidade (causa mais comum de hipercalcemia em pacientes em ambiente hospitalar), doenças granulomatosas, síndrome da imunodeficiência adquirida, síndromes pediátricas (Síndrome de Williams, hipercalcemia idiopática da infância), deficiência congênita de lactase, medicamentos e imobilização. Dentre os medicamentos envolvidos na hipercalcemia, suplementação excessiva de vitamina D é a causa mais comum. Além desse, diuréticos tiazídicos, teriparatida ou abaloparatida, suplementos de cálcio ou vitamina A, lítio, inibidores de cotransportador sódio-glicose 2 proteína, inibidores de checkpoint imunológico, descontinuação de denosumabe também podem ser fatores etiológicos de hipercalcemia1,2 

 

Investigação laboratorial 

 

O primeiro passo na avaliação de um paciente com hipercalcemia é verificar com a repetição da dosagem (cálcio total corrigido para albumina) se há aumento verdadeiro na concentração sérica de cálcio2. O objetivo inicial da avaliação laboratorial é diferenciar a hipercalcemia mediada pelo PTH (hiperparatireoidismo primário e terciário e síndromes hiperparatireoidianas familiares) da hipercalcemia não mediada pelo PTH (principalmente malignidade, intoxicação por vitamina D, doença granulomatosa)7. Dentre os exames iniciais essenciais a serem solicitados frente a uma hipercalcemia confirmada, além do PTH, estão o fósforo e cálcio sérico. A calciúria também é importante para o diagnóstico diferencial etiológico. Além desses, função renal, hepática, hemograma completo deve fazer parte da avaliação inicial do paciente com hipercalcemia1,7.  

 

 

IIB- HIPOCALCEMIA 

 

Sinais e sintomas 

 

Hipocalcemia é definida, em geral, cálcio total corrigido pela albumina < 8,5 mg/dl13. As manifestações clínicas mais frequentes da hipocalcemia aguda são as alterações neuromusculares (parestesia, dormência ou sensação de formigamento na área perioral, mãos ou pés), convulsões, tetania e mais raramente laringoespasmo. Deve-se notar que a hipocalcemia pode ser assintomática e, nesse caso, a tetania latente pode ser provocada pela avaliação de dois sinais clínicos (sinal de Chvostek e Sinal de Trousseau)9,10 

 

No departamento de emergência, o paciente com hipocalcemia grave pode se apresentar com manifestações neurológicas, principalmente com crises convulsivas, mas pode se apresentar também com tetania e até mesmo coma. Em relação as manifestações cardiovasculares, podem se apresentar com arritmias (torsades de pointes, taquicardia ventricular e fibrilação ventricular - devido ao prolongamento do intervalo QT)10. A hipocalcemia pode também estar envolvida na vasodilatação em contexto de choque refratário 11 e é uma causa rara de cardiomiopatia dilatada12.  Dentre as apresentações clínicas da hipocalcemia crônica estão as alterações extra-piramidais (síndrome de Fahr), doença renal crônica, nefrolitíase e nefrocalcinose, catarata/ calcificação corneana e alterações dentárias13.  

 

 

Etiologias  

 

A hipocalcemia pode ser dividida em associadas ou não associadas a alterações do PTH, cujas principais causas estão listadas na tabela.  A causa mais comum de hipocalcemia é o hipoparatireoidismo pós cirúrgico13 

 

Tabela 3. Principais causas de hipocalcemia.

PTH baixo (hipoparatireoidismo) 
Alterações genéticas 
     Alteração desenvolvimento de paratireoide  
     Alteração na síntese do PTH 
    Mutações ativadoras do receptor de cálcio (hipocalcemia autossômica dominante ou hipoparatireoidismo isolado esporádico) 
Pós-cirúrgico (tireoidectomia, paratireoidectomia) 
Autoimune 
   Síndrome poliglandular auto-imune (associado com candidíase mucocutânea e insuficiência adrenal primária) 
    Hipoparatireoidismo isolado devido a anticorpos ativadores do receptor de cálcio 
   Infiltração da glândula paratireoide (doenças granulomatosas, hemocromatose, metástase) 
Destruição  paratireoides pós radiação 
Síndrome da fome óssea (pós-paratireoidectomia) 
Infecção HIV 
PTH alto (hiperparatireoidismo secundário em resposta à hipocalcemia) 
Deficiência ou resistência a vitamina D 
Resistência ao PTH - pseudohipoparatireoidismo 
Doença renal crônica 
Perda de cálcio na circulação sanguínea 
Hiperfosfatemia 
Lise tumoral 
Drogas 
Anti-reabsortivos (bisfosfonatos, denosumabe), especialmente em caso de hipovitaminose D 
Cinacalcet 
Foscarnet  
Contrastes com gadolínio podem causar falsa hipocalcemia por interferir na medição laboratorial do cálcio total 
Fenitoina 
Desordens do metabolismo de magnésio 
A hipomagnesemia pode reduzir a secreção de PTH ou causar resistência ao PTH e, portanto, está associada a níveis de PTH normais, baixos ou altos 

 

Investigação laboratorial 

 

Assim como na hipercalcemia, é mandatória a confirmação da hipocalcemia, sendo que o cálcio total deve ser corrigido pela albumina. Além do cálcio e albumina, a dosagem sérica de PTH, creatinina, magnésio, 25-OH-vitamina D, fósforo são essenciais para diagnóstico diferencial da hipocalcemia1. 

 

III.DOSAGENS LABORATORIAIS 

De forma rudimentar, a dosagem quantitativa do cálcio total sérico foi realizada por gravimetria durante muitos anos, tornando-se a base de uma série de técnicas indiretas, como picrolonato de cálcio, teor de carbono do precipitado por combustão manométrica e complexo de fosfomolibdato, no entanto, os maiores desafios com esses métodos obsoletos consistiam na precipitação incompleta de cálcio e perdas durante o processo de lavagem do sedimento17. Outras diversas técnicas foram desenvolvidas ao longo do tempo, mas atualmente os mais comumente utilizados na prática laboratorial de rotina são os métodos colorimétricos, como o Arsenazo III, o-cresolftaleína e o cromóforo 5-nitro-5'-metil-BAPTA (NM-BAPTA)18. Embora esses métodos possuem elevada acurácia, “in-vivo” é necessário a correção dos valores de cálcio total quando os níveis de proteínas plasmáticas estão alterados. McLean e Hastings propuseram a fórmula mais utilizada para correção:  

 

Cálcio total corrigido (mg/dl) = cálcio total (mg/dl) + 0,8 x (4,0 - albumina (g/dl)) 

 

Já o cálcio ionizado é habitualmente medido por íon eletrodo seletivo, como nos analisadores de gás, cujo o resultado corresponde a atividade termodinâmica dos íons em solução19. A fração ionizada é o teste preferível em quadros clínicos instáveis ​​agudos, como os que ocorrem em pacientes em estado crítico, entretanto, não isento de potenciais interferentes como efeitos do pH, atividade física, posição do corpo, alimentação, hiperventilação, variação circadiana, garroteamento, entre outros..., além de ser um teste mais oneroso. 

 

Neste cenário, de forma racional, alguns serviços adotam algoritmos de decisão (cálcio total vs ionizado) com o propósito de melhoria da qualidade na assistência médica e utilização adequada dos recursos humanos e financeiros institucionais20,21. Sobre a medição da vitamina D, rotineiramente utiliza-se as concentrações totais de 25-hidroxi-vitamina D (25 -OHD ou calcidiol) para avaliar o status de suficiência, embora alguns laboratórios relatam separadamente valores de 25-hidroxi-vitamina D2 (25[OH]D2) e ​​25-hidroxi-vitamina D3 (25[OH]D3). Um ponto que é motivo de controversa é a concentração sérica ideal para a homeostase do esqueleto. 

 

Nos EUA, a National Academy of Medicine (NAM) recomenda um range entre 20 e 40 ng/mL, enquanto a National Osteoporosis Foundation (NOF), a International Osteoporosis Foundation (IOF), American Geriatric Society (AGS) sugerem que um nível mínimo de 30 ng/mL em adultos mais velhos para minimizar o risco de quedas e fraturas. Já o risco de toxicidade da vitamina D é definido como um nível superior a 100 ng/mL em adultos com reposição oral22,23. 

 

A Endocrine Society define deficiência de 25[OH]D um valor inferior 20 ng/mL24. As medições amplamente utilizadas na rotina são através de imunoensaios baseados em anticorpos poli/monoclonais direcionados contra 25OH-D padronizados em métodos automatizados de química clínica. Lippi et al realizaram um estudo multicêntrico comparando sete plataformas ao método de referência, os coeficientes de regressão variaram de 0,923 a 0,961 (todos p<0,001), houve excelente correlação dos imunoensaios automatizados ratificando a utilização de forma confiável para rotina em laboratórios clínicos, todavia, foi encontrado um viés entre os diferentes métodos que pode ser atribuído principalmente à falta de padronização, requerendo esforços adicionais para melhorar a harmonização desses ensaios de 25[OH]D25. 

 

As técnicas de Cromatografia Líquida Alta Eficiência (HPLC) com detecção de UV oferecem resultados precisos, fornecem a medição simultânea de 25[OH]D2 ou 25[OH]D3 e permitem comparação com o padrão-ouro que é por Espectrometria de Massa (LC-MS/MS)26, porém esses métodos possuem maior complexidade, tempo de resposta mais longo e necessidade de pessoal com expertise, o que os tornam praticamente indisponíveis para alguns laboratórios, especialmente os menores ou para os quais esses equipamentos são inacessíveis27.   

 

Os ensaios para medição de PTH são classicamente referidos como: A-radioimunoensaio (RIE) ou 1ª geração (atualmente em desuso) que utilizam um único anticorpo direcionado contra a parte C-terminal ou médio-terminal do PTH; B- imunométricos tipo sandwich (mais sensíveis e específicos), de 2ª geração (também chamados de PTH intacto) que utilizam anticorpos extras e medem o PTH (1-84) e grandes fragmentos de PTH carboxil C-terminal, principalmente o PTH (7-84), onde anticorpos se direcionam para a parte N-terminal (exemplo, 12–24 ou 26–32) e outro anticorpo se direciona para a parte C-terminal; e de 3ª geração (PTH bioativo ou biointacto) que medem apenas o PTH (1- 84) e não fragmentos C-terminais, onde um anticorpo se direciona aos primeiros quatros aminoácidos da parte N-terminal (Figura 4)28.Outro ponto de atenção importante ao interpretar as concentrações de PTH é considerar as variações nas medições por ensaios de 2ª e 3 ª geração que podem chegar até 47%29. Alguns dados sugerem que os ensaios de 3ª geração podem ser superiores em pacientes com insuficiência renal, monitoramento intraoperatório de PTH, diagnóstico inicial de hiperparatireoidismo primário e casos duvidosos em que ocorrem concentrações séricas de PTH inapropriadamente "normais" medidos com ensaios de PTH intacto30. Vale ressaltar que existem outras formas circulantes, além de outras variações de ensaios como o PTH não oxidado31, PTH oxidado32, entre outros, que ainda são pouco utilizados na rotina laboratorial.

 

 

 

  IV.CONSIDERAÇÕES FINAIS

 

O cálcio requer um ajuste fino para desempenhar seu importante papel em diversos mecanismos associados a uma adequada homeostase. Sua relação com alguns hormônios e outros minerais são essenciais na perpetuação do tecido ósseo, além de participar da manutenção de diversos sistemas como cardiovascular, nervoso, digestório, dentre outros. Neste capítulo, abordamos as principais causas de distúrbios relacionados ao cálcio, analitos correlatos que podem auxiliar na investigação etiológica e propomos esquemas e fluxogramas com a finalidade de guiar o médico assistente na busca diagnóstica. 

 

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